Los medicamentos para trasplantes aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) que se utilizan actualmente —con la adición de un inhibidor del complemento también aprobado por la FDA— son el régimen de inmunosupresión óptimo para los trasplantes de riñón de cerdo a humano, según un descubrimiento histórico de Universidad de Alabama en Birmingham investigadores. La investigación revisada por pares se publica hoy en el Journal of Clinical Investigation.
“Estos hallazgos establecen el régimen de inmunosupresión ideal para el xenotrasplante de riñón de cerdo a humano, y es un régimen que ya está aprobado por la FDA y que utilizamos rutinariamente para el alotrasplante de humano a humano”, dijo Jayme Locke, profesor de cirugía en la UAB. Facultad de Medicina Marnix E. Heersink y autor principal del artículo. «Nuestra investigación demostró que la combinación de fármacos inmunosupresores comunes con un inhibidor del complemento controló eficazmente la respuesta inmunitaria humana inicial contra riñones de cerdo trasplantados.
“Es un cambio importante respecto de lo que se ha intentado hasta ahora en la mayoría de los experimentos con primates no humanos y trasplantes de corazón en humanos vivos, pero se trata de un régimen de tratamiento con el que los médicos de trasplantes trabajan todos los días”.
Este artículo marca el tercer hallazgo importante publicado y revisado por pares sobre xenotrasplantes para científicos cirujanos de la UAB desde 2022. En cada caso, el equipo utilizó el modelo Parsons, un modelo pionero de investigación preclínica en humanos con un receptor en muerte cerebral. Los hallazgos también continúan impulsando la ciencia y la promesa del xenotrasplante como terapia para la posible curación de la enfermedad renal terminal, al igual que el alotrasplante entre humanos, y abordan la crisis mundial de escasez de órganos renales. Actualmente, más de 800,000 personas en Estados Unidos viven con insuficiencia renal y 90,000 esperan un trasplante de riñón.
Previamente, en 2022, el equipo de investigación de la UAB anunció la primera investigación publicada y revisada por pares en el cuadro Revista Americana de Trasplante que estableció que riñones de cerdo modificados genéticamente se trasplantaron con éxito a un receptor tras muerte cerebral. Ese artículo pionero también reconoció el modelo Parsons, desarrollado en la UAB en colaboración con Legado de esperanza — Podría evaluar la seguridad y viabilidad de los trasplantes de riñón de cerdo a humano sin riesgo para un ser humano vivo. Recibe su nombre en honor al pionero de los trasplantes Jim Parsons, donante de órganos. cuya familia donó generosamente su cuerpo para avanzar en la investigación de xenotrasplantes de riñón.
Y justo el verano pasado, en un periódico publicado en JAMA SurgeryEl equipo de investigación de la UAB ha comprobado por primera vez que Los riñones de cerdo podrían proporcionar una función renal vital en humanos..
Detalles del artículo de la JCI
Los hallazgos revisados por pares en el estudio de hoy Publicación en línea de la JCI Examinar la serie de casos de la Tres xenotrasplantes modelo de fallecidos El equipo de Locke en la UAB lo ha llevado a cabo.
Los investigadores utilizaron inmunosupresión estándar en el primer modelo de fallecido, pero no utilizaron un inhibidor del complemento. Si bien las biopsias de los riñones de cerdo fueron histológicamente normales en el primer modelo tras el trasplante el primer día, comenzaron a mostrar signos de rechazo al día siguiente.
En el segundo y tercer estudio con modelos de fallecidos, los investigadores de la UAB utilizaron inmunosupresión estándar y añadieron un inhibidor del complemento, un régimen común aprobado por la FDA para pacientes con una enfermedad renal rara conocida como síndrome hemolítico urémico atípico o SHU. El inhibidor del complemento impidió que el sistema inmunitario formara un complejo de ataque a la membrana, un ariete microscópico que rompe las defensas celulares y, en última instancia, causa insuficiencia orgánica. En cambio, cuando se utilizó el inhibidor del complemento, los riñones de cerdo trasplantados no presentaron rechazo y pudieron... Proporcionar una función de soporte vital.
“El complejo de ataque a la membrana se instala esencialmente como un pequeño taladro en la superficie de una célula y perfora agujeros en ella”, dijo Locke. “Si se perfora la célula, se debilita y muere. Si se destruyen suficientes células, el tejido muere. Si se destruye suficiente tejido, el órgano muere. El inhibidor del complemento impide la formación de este taladro en la superficie de la célula. Es como crear un escudo protector alrededor del riñón.
Este hallazgo es una gran noticia. Ahora sabemos que ya contamos con un régimen de inmunosupresión aprobado por la FDA. Es un régimen que sabemos que el paciente puede tolerar, y es un tratamiento con el que los médicos especialistas en trasplantes están familiarizados y ya saben cómo usarlo. Este es otro aspecto crucial que espero que pronto conduzca a la autorización de la FDA para un ensayo clínico de fase I en seres humanos vivos.
Apoyo al estudio
Estos estudios están respaldados por un pionero de la biotecnología. Corporación Terapéutica Unida, el cual otorgado Una subvención a la UAB para lanzar el innovador programa de xenotrasplantes. Revivicor, Inc., filial de United Therapeutics, proporcionó los cerdos genéticamente modificados que dieron origen a los riñones de xenotrasplante en investigación, denominados UKidney™. Los cerdos, con 10 genes modificados, se crían en instalaciones seguras y libres de patógenos por expertos en cuidado animal de la UAB y se les realizan pruebas periódicas para detectar el citomegalovirus porcino (pCMV) y los retrovirus endógenos porcinos (PERV), incluido el PERV-C. Los cerdos utilizados en estos estudios dieron negativo en las pruebas de PERV-C y pCMV.
“Nuestros socios de Revivicor y United Therapeutics han brindado un apoyo increíble al Dr. Locke y a todo nuestro equipo de investigación de la UAB, y estamos agradecidos por el progreso que hemos logrado juntos”, declaró el Dr. Anupam Agarwal, decano y vicepresidente sénior de Medicina de la Facultad de Medicina Heersink de la UAB. “Esperamos que estos esfuerzos sigan avanzando hacia la autorización de la FDA para un ensayo clínico de fase I en seres humanos vivos y, con suerte, aporten una solución nueva y desesperadamente necesaria para abordar la crisis de escasez de órganos, responsable de decenas de miles de muertes evitables cada año”.
Este estudio de xenotrasplante fue dirigido por el División de Trasplantes en el cuadro Departamento de Cirugía, en estrecha colaboración con Legado de esperanzaOtros contribuyentes clave a este trabajo han incluido miembros de la División de Enfermedades Infecciosas y la División de Nefrología en el cuadro Departamento de Medicina; El Departamento de Anestesiología y Medicina Perioperatoria; y el Departamento de patologíaAdemás de estos colaboradores específicos, el programa de xenotrasplantes de la UAB abarca varios departamentos y divisiones de la Facultad de Medicina Heersink y también cuenta con el apoyo de numerosos departamentos administrativos y regulatorios.
Además de Locke, otros autores de la UAB y Legacy of Hope en el artículo del JCI incluyen a la Dra. Maggie Jones-Carr; la Dra. Huma Fatima; la Dra. Vineeta Kumar; el Dr. Douglas Anderson; el Dr. Julie Houp; Jackson Perry; Gavin Baker; Leigh McManus; Andrew Shunk; y la Dra. Paige Porrett.
Declaración: Locke declara haber recibido honorarios por consultoría de Sanofi. Los Dres. Locke, Fátima, Anderson y Porrett declaran haber recibido apoyo económico de United Therapeutics y sus filiales (Revivicor y Lung Biotechnology). United Therapeutics y sus filiales proporcionaron apoyo económico para esta investigación. El financiador no intervino en el diseño ni la ejecución del estudio; la recopilación, gestión, análisis ni interpretación de los datos; la preparación o revisión del manuscrito; ni en la decisión de publicarlo.