Muchos miles de estadounidenses están esperando un transplante de riñón, A veces, hasta cinco años. Y la enfermedad renal es una carga particular para muchos habitantes de Alabama. Pero al trasplantar riñones de cerdo modificados genéticamente a una persona con muerte cerebral, un equipo de la UAB ha logrado un avance que podría acabar con la espera.
Todo empezó en la UAB en 1966.
Fue entonces cuando un joven médico llamado John Kirklin, MD, decidió arriesgarse en el incipiente Departamento de Cirugía de la UAB y aceptó la oferta de convertirse en su nuevo director. Antes de llegar a la UAB, Kirklin había revolucionado la cirugía cardíaca en la Clínica Mayo.
Un respetado cirujano en pleno ascenso hacia una carrera de renombre, sorprendió a los médicos de trasplantes de todo el país al elegir la UAB, una joven institución ubicada en el Sur Profundo, durante el auge del Movimiento por los Derechos Civiles. Su objetivo: establecer un programa de trasplantes de primer nivel que pudiera competir con los mejores del país.
En 1967 se le unió el joven Dr. Arnold G. Diethelm, quien se había formado con el renombrado cirujano y futuro ganador del Premio Nobel Dr. Joseph Murray en Boston, Kirklin comenzó a construir el primer programa de trasplantes en el sudeste.
El primer trasplante de Murray en 1954 fue un éxito, pero dependía de un donante gemelo idéntico al receptor, lo que significaba que sus genes compartidos reducían considerablemente el riesgo de rechazo del riñón trasplantado. Los fracasos de procedimientos posteriores que dependían de donantes no emparentados provocaron críticas públicas contra Murray y otros cirujanos de trasplantes.
“En la década de 1960, el trasplante renal estaba en sus inicios”, afirma el Dr. Carlton Young, director del programa de trasplante renal para adultos de la Administración de Veteranos de Birmingham y del programa de trasplante renal pediátrico del Children's of Alabama. “El Dr. Diethelm solía decir que el trasplante más común era la implantación de un riñón, y la segunda cirugía más común, la extirpación”.
Pero Kirklin y Diethelm perseveraron, y en 1968, el equipo de la UAB estaba listo para realizar el primer trasplante de riñón en Alabama. El veterano de la Marina Hollis Milton Lucas recibió un riñón de su hermano, lo que convirtió su procedimiento en el primero de los más de 16,000 trasplantes que desde entonces se han realizado en la UAB a través de su Instituto Integral de Trasplantes. Solo la Universidad de California-San Francisco ha realizado más trasplantes de riñón que la UAB desde que se empezaron a llevar estadísticas el 1 de enero de 1988. De hecho, desde el 1 de enero de 1988 hasta el 31 de diciembre de 2021, la UAB realizó 9,055 trasplantes de riñón, según la Red Unida para la Intercambio de Órganos, incluyendo casi 3,435 trasplantes de donantes vivos.
“Los Dres. Kirklin y Diethelm ejemplificaron el firme compromiso con la excelencia en el servicio, la colaboración y la innovación que ha dado a la UAB fama mundial”, afirmó el Dr. Ray Watts, presidente de la UAB. “Las bases que sentaron han seguido atrayendo a algunas de las mentes más brillantes del campo a Birmingham y al sureste, donde la carga de morbilidad es significativa, para salvar y mejorar miles de vidas”.
Gracias a la visión de Kirklin y Diethelm, y a la inversión de recursos y talento durante las cinco décadas siguientes, la UAB ha podido ser pionera en nuevos medicamentos, avanzar en la investigación y mejorar las técnicas quirúrgicas, atendiendo al mismo tiempo a algunos de los pacientes más pobres y marginados: un legado apropiado de la audaz decisión de Kirklin de elegir Birmingham en 1966.
La cadena
La enfermedad renal causa más muertes cada año que el cáncer de mama o de próstata, según el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales. Si bien el trasplante es el tratamiento de referencia para la enfermedad renal terminal, en Estados Unidos se realizan menos de 25,000 trasplantes de riñón al año y 240 estadounidenses en diálisis mueren cada día.
La espera para un riñón de un donante fallecido puede ser de cinco años o más, y en muchos estados, se acerca a los 10 años. Casi 5,000 personas en lista de espera de riñón mueren cada año. Los médicos de la UAB afirman que saber que existe una terapia vital disponible, pero con un suministro limitado de órganos, es la parte más difícil de su trabajo. "Lo más difícil es atender a los pacientes en la clínica y ponerlos en lista de espera sabiendo que podrían morir antes de que me ofrezcan un órgano para trasplantarlos", afirma la Dra. Jayme Locke, directora del Instituto Integral de Trasplantes del Departamento de Cirugía de la Facultad de Medicina Heersink.
Afortunadamente, mucho ha cambiado desde las décadas de 1950 y 1960, cuando la incompatibilidad entre donantes y receptores y la falta de inmunosupresores se traducían en malos resultados para muchos pacientes trasplantados. Gracias a estos avances, la UAB ha podido desarrollar el programa líder del Sur para trasplantes de riñón incompatible, que posibilita el trasplante entre algunos donantes y receptores que de otro modo no serían compatibles. Este proceso permitió a los médicos trasplantar a más pacientes de maneras únicas, incluyendo una cadena de trasplantes conocida como cadena renal.
Muchos programas de trasplante requieren una compatibilidad completa, y algunas parejas donante-receptor en la cadena renal son compatibles. Sin embargo, la UAB tiene la capacidad de lograr compatibilidades incluso cuando las parejas son incompatibles debido a diferencias en el grupo sanguíneo o los tejidos. La desensibilización previa al tratamiento, que puede incluir la eliminación de anticuerpos reactivos de la sangre del receptor, el uso de fármacos para reducir el número de células inmunitarias reactivas o la reducción de la capacidad de las células inmunitarias para responder y proliferar, compensa estas diferencias y permite la supervivencia de un riñón incompatible.
La UAB inició lo que se ha convertido en una cadena récord de donaciones de riñones el 5 de diciembre de 2013, cuando Paula King, residente y donante de Pelham, Alabama, contactó a la UAB con la posibilidad de donar un riñón a un desconocido necesitado. King se comprometió a donar un riñón a pesar de no tener un receptor previsto. En una cadena de trasplantes por pares, una donación como esta puede dar inicio a una serie en la que familiares o amigos de los receptores donan un riñón a otra persona necesitada, esencialmente retribuyendo las donaciones en nombre de un ser querido.
El regalo altruista del Rey inició una cadena de trasplantes que involucra a personas de varios estados, incluidos Alabama, Florida, Georgia, Mississippi, Illinois, Luisiana, Nueva Jersey, Carolina del Norte, Oregón, Tennessee, Texas y Virginia.
La cadena renal de la UAB ya es la más larga del mundo con 126 trasplantes.
“Para mí, estos son milagros”, dice Locke. “Esto les cambia la vida a estos pacientes, sus familias y amigos. Cada vez que alguien se ofrece a ser donante vivo de riñón, ya sea que conozca a alguien a quien quiera donar o en nombre de alguien, me maravillo”, dijo Locke. “Todos son personas extraordinarias y realmente representan lo mejor de nuestro país y del mundo”.
Alabama es un foco de enfermedad renal
De los 37 millones de estadounidenses que viven con enfermedad renal, una cantidad significativa de esas personas vive en Alabama.
“A nivel regional, la alta incidencia de enfermedad renal en el sudeste es una complicación importante de otras enfermedades como la hipertensión, la obesidad y la diabetes”, afirma el Dr. Anupam Agarwal, vicedecano ejecutivo y profesor de nefrología en la Facultad de Medicina Heersink.
“Las comunidades afroamericanas, latinas e hispanas, así como otras minorías subrepresentadas, tienen una predisposición mucho mayor a la enfermedad renal”, afirma. “Esta disparidad podría estar relacionada con factores genéticos, en concreto con un gen llamado apolipoproteína L1 (APOL1), un componente de la lipoproteína de alta densidad que transporta el colesterol y ciertas grasas por el torrente sanguíneo desde los tejidos corporales hasta el hígado. Las mutaciones en el gen APOL1 hacen que las personas afroamericanas sean más susceptibles a la enfermedad renal”.
Además, con el aumento de la incidencia de hipertensión arterial y otras afecciones subyacentes, las probabilidades de padecer enfermedad renal son mucho mayores en las comunidades de color. De igual manera, según Agarwal, los determinantes sociales de la salud contribuyen significativamente a la carga de enfermedad renal en Alabama, un problema que ha quedado expuesto públicamente durante la pandemia de COVID-19.
“La dieta y el consumo de sal, el acceso a la atención médica y el ejercicio influyen enormemente en la salud renal”, afirma. “Aún vemos pacientes que acuden a urgencias sin haberse revisado la presión arterial ni haber consultado a un médico en toda su vida debido a la desconfianza en la medicina o a la falta de acceso a la atención médica. Padecen enfermedad renal terminal que requiere diálisis de emergencia y, en última instancia, un trasplante”.
Agarwal afirma que el mejor tratamiento para la enfermedad renal es la prevención, sobre todo porque no causa dolor en sus primeras etapas. "Mantenerse al día con los chequeos médicos anuales es una excelente manera de protegerse", afirma. Agarwal también afirma que los riñones se pueden proteger con una dieta equilibrada, un peso saludable, el control de la presión arterial, la reducción del estrés y el ejercicio. Para quienes viven con diabetes, mantener la glucemia con el tratamiento puede ayudar a prevenir la enfermedad renal.
Una nueva frontera
Pero un nuevo enfoque podría algún día acabar con la necesidad de la cadena renal.
Cincuenta y tres años después de que Kirklin y Diethelm trasplantaran el primer riñón en Alabama, Locke y su equipo han probado el primer modelo preclínico humano para trasplantar riñones de cerdo modificados genéticamente a humanos. Publicaron sus resultados el 20 de enero de 2022 en el «American Journal of Transplantation».
Trasplantar un órgano animal a un humano para curar una enfermedad se denomina «xenotrasplante». El uso de riñones de cerdo modificados genéticamente podría aumentar la disponibilidad de estos órganos para quienes necesitan un trasplante de riñón.
El estudio se llevó a cabo para cumplir con los estándares directamente comparables a los que se aplicarían a un ensayo clínico de Fase I en humanos, replicando, en la medida de lo posible, cada paso de un trasplante estándar entre humanos. Incluyó la aprobación de la Junta de Revisión Institucional y del Comité Institucional para el Cuidado y Uso de Animales; una confirmación de la compatibilidad tisular antes de iniciar las operaciones; el uso de los procedimientos estándar de trasplantes entre humanos para la extracción, preservación, transporte y trasplante de los riñones a un humano; y la administración de la terapia inmunosupresora estándar al receptor.
Por primera vez, los riñones trasplantados se obtuvieron de un cerdo modificado genéticamente con 10 modificaciones genéticas clave que podrían hacerlos aptos para trasplantes en humanos. El receptor del estudio recibió los dos riñones de cerdo modificados genéticamente en su abdomen tras la extirpación de sus riñones originales. Los órganos se obtuvieron de un cerdo modificado genéticamente en un centro libre de patógenos.
Este proceso demuestra la viabilidad a largo plazo del procedimiento y cómo podría funcionar un trasplante de este tipo en la práctica. Los riñones trasplantados filtraron sangre, produjeron orina y, lo que es más importante, no fueron rechazados inmediatamente. Los riñones permanecieron viables hasta la finalización del estudio, 77 horas después del trasplante.
“Este momento decisivo en la historia de la medicina representa un cambio de paradigma y un hito importante en el campo de los xenotrasplantes, que posiblemente sea la mejor solución a la crisis de escasez de órganos”, afirma Locke. “Hemos superado importantes lagunas de conocimiento y obtenido los datos de seguridad y viabilidad necesarios para iniciar un ensayo clínico en seres humanos vivos con enfermedad renal terminal”.
Este esfuerzo cuenta con el apoyo de la empresa pionera en biotecnología United Therapeutics Corp., que otorgó una subvención a la UAB para lanzar el innovador programa de xenotrasplantes. Revivicor, Inc., filial de United Therapeutics, proporcionó el cerdo genéticamente modificado que dio origen a los riñones de xenotrasplante en investigación, denominados UKidney™.
Acerca del estudio de xenotrasplantes
La investigación de la UAB, revisada por pares, sobre xenotrasplantes es un estudio ambicioso y de gran importancia, dado que más de 800,000 estadounidenses viven con insuficiencia renal. La mayoría nunca llega a la lista de espera, y la disponibilidad de órganos humanos es muy limitada para reducir esa cifra. Si bien la diálisis puede prolongar la vida durante un tiempo, el trasplante ofrece una mejor calidad de vida y una vida más larga a las pocas personas que pueden acceder a él. Cada etapa de este estudio de xenotrasplantes en pacientes fallecidos se aproximó a los pasos que se podrían seguir en un ensayo clínico de xenotrasplantes de fase I.
- Los riñones se extrajeron de un cerdo donante alojado en un centro libre de patógenos y con condiciones quirúrgicas limpias. Posteriormente, se almacenaron, transportaron y procesaron para su implantación, tal como se hace con los riñones humanos.
- Antes de la cirugía, el receptor con muerte cerebral y el donante porcino se sometieron a una prueba de compatibilidad cruzada desarrollada por la UAB para determinar si el riñón de cerdo modificado genéticamente y el receptor eran compatibles. Los investigadores realizaron diez modificaciones genéticas en los riñones de cerdo: tres deleciones desactivaron genes que desencadenarían el rechazo, y una cuarta impidió que los riñones de cerdo crecieran demasiado. El resto fueron genes humanos añadidos al genoma del cerdo para evitar que el sistema inmunitario del receptor atacara los órganos.
- Los riñones de cerdo se colocaron en las mismas ubicaciones anatómicas utilizadas para los riñones de donantes humanos, con las mismas conexiones a la arteria renal, la vena renal y el uréter que transporta la orina desde el riñón hasta la vejiga.
- El receptor con muerte cerebral recibió una terapia de inmunosupresión estándar utilizada en el alotrasplante de riñón entre humanos.
El “modelo Parsons”
Pero este avance científico y médico no habría sido posible sin Jim Parsons y su familia.
Parsons, de 57 años, estaba registrado como donante de órganos a través de Legacy of Hope, la organización de obtención de órganos de Alabama. Aunque anhelaba que sus órganos ayudaran a otros tras su muerte, no eran aptos para la donación. Su familia permitió que la UAB mantuviera a Parsons conectado a un respirador artificial para que su cuerpo siguiera funcionando durante el estudio. Se le extrajeron los riñones nativos y se le trasplantaron dos riñones de cerdo modificados genéticamente.
“El Sr. Parsons y su familia nos permitieron replicar con precisión cómo realizaríamos este trasplante en un ser humano vivo. Su valiosa contribución salvará miles de vidas, y esto podría comenzar en un futuro muy cercano”, afirma Locke. “La donación del Sr. Parsons honra su legado. También creemos que establece firmemente la viabilidad, seguridad y factibilidad de este modelo preclínico, que hemos propuesto conocer como 'El Modelo Parsons'”.
La ex esposa de Parsons, Julie O'Hara, y sus hijos, Ally, David y Cole, tomaron la decisión (junto con las hermanas y la madre de Jim) de participar en el estudio después de que Locke y Alan Spriggs de Legacy of Hope se comunicaron con ellos.
“Jim era de esos que nunca se conocen a nadie, que hablaba con cualquiera y no tenía enemigos, ninguno”, dice O'Hara. “Jim habría querido salvar a tantas personas como pudiera con su muerte, y si hubiera sabido que podría salvar a miles y miles de personas con esto, no lo habría dudado. Nuestro sueño es que nadie más muera esperando un riñón, y sabemos que Jim está muy orgulloso de que su muerte pueda traer tanta esperanza a otros”.
Impactos que cambian la vida
Locke afirma que el xenotrasplante promete la disponibilidad constante de órganos compatibles y genéticamente modificados para pacientes que los necesitan con urgencia. Si muchas personas son compatibles con un xenoinjerto de un cerdo, esto, combinado con el alotrasplante de humano a humano, podría eliminar la lista de espera para trasplantes de riñón. Muchas de las 5,000 personas en lista de espera que mueren cada año podrían salvarse si hubiera un suministro ilimitado de riñones.
“Pensar en la oportunidad de tener un órgano esperando a la persona que lo necesita es abrumador”, afirma.
A medida que Locke y su equipo continúan avanzando en su investigación y pasan a la siguiente fase de su estudio, las implicaciones del avance de la UAB no se pueden exagerar.
“Hemos realizado inversiones significativas en xenotrasplantes durante casi una década con la esperanza de obtener este tipo de resultados”, afirma el Dr. Selwyn Vickers, decano de la Facultad de Medicina Heersink y director ejecutivo del Sistema de Salud UAB y de la Alianza UAB/Ascension St. Vincent. “Este es un logro extraordinario para la humanidad y un avance de los xenotrasplantes en el ámbito clínico”.
“Los numerosos avances en trasplantes en la UAB”, afirma Watts, “han sido posibles gracias a los pioneros que, con gran determinación, construyeron una base visionaria para el éxito e hicieron inversiones estratégicas; a nuestro profesorado y personal, que se dedican cada día a mejorar y salvar vidas; y a aquellos, como la familia de Jim Parsons, cuyos actos desinteresados contribuyen al bien común”.
"Me siento muy privilegiado de ser solo una pequeña parte de un rompecabezas realmente grande en el que la gente ha estado trabajando durante muchos años", dice Locke.